iHuman-Team an der ShanghaiTech University entziffert erstmals Struktur eines humanen Frizzled-Rezeptors

Schanghai (ots/PRNewswire) - Das Xu-Labor
(http://xulab.shanghaitech.edu.cn/en/home.html)am iHuman Institute
der ShanghaiTech University hat die hochauflösende Kristallstruktur
des ersten humanen Frizzled-Rezeptors entziffert. Die
Frizzled-Rezeptoren (FZDs) dienen als Torwächter-Protein zur
Regulierung des grundlegenden Wnt-Signalwegs bei der embryonalen
Entwicklung und bei der Tumorgenese. Daher wird schon seit
Jahrzehnten versucht, bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten hier
anzusetzen - bisher ohne Erfolg. Von den jetzt vorliegenden
Ergebnissen, die den einzigartigen Aufbau des Rezeptors Frizzled-4 in
einem Zustand ohne Liganden zeigen und die eine Erklärung für die
lange Zeit bestehenden Hindernisse bei der Identifizierung von
potenten Liganden für diese Rezeptorenfamilie liefern, werden
allerdings die Grundlagenforschung und die Erforschung von
Behandlungsansätzen, die zu wichtigen neuen Entdeckungen bei
Medikamenten führen können, gleichermaßen profitieren. Diese neuen
Erkenntnisse werden heute in der aktualisierten Online-Ausgabe des
Magazins Nature unter dem Titel "Crystal structure of Frizzled 4
receptor in ligand-free state" (Kristallstruktur des Rezeptors
Frizzled 4 im Liganden-freien Zustand) von Yang et al.
veröffentlicht.

"Um zu verstehen, warum bislang niemand in der Lage war, gute
Hilfsliganden oder Wirkstoffmoleküle für FZDs zu entwickeln, haben
wir die intakte Struktur der Transmembrandomäne des
Frizzled4-Rezeptors (FZD4) bei einer Auflösung von 2,4 Ångström
vergrößert", sagte Fei Xu, Assistant Professor am iHuman Institute
und an der School of Life Science and Technology der ShanghaiTech
University und Korrespondenzautor der Studie.

Für die Autoren war es eine Überraschung zu beobachten, dass die
übliche Bindungsseite des orthosterischen Liganden sehr schmal und
hydrophil ist, was es kleinen Molekülen schwer macht, einzudringen
oder sich zu binden. "Diese Ergebnisse lassen uns die Eigenschaften
der FZD-Liganden und die Signalwege besser verstehen und sie zeigen,
dass man sich über das Liganden-Design für diese Molekültasche, das
sich an dieser Kristallstruktur orientieren könnte, gesondert
Gedanken machen muss", sagte Fei Xu.

"Das Team hat vier Jahre darauf verwendet, um ein stabileres
humanes FZD4-Protein zu erzeugen, das auch ohne Liganden für eine
Bestimmung der Struktur verwendbar ist, und es hat dafür Hunderte von
Konstruktionen durchleuchtet, Reinigungsverfahren optimiert und
Tausende von Bedingungen für die Kristallisation ausprobiert", sagte
Shifan Yang, Postdoc-Stipendiat am iHuman Institute und Hauptautor
des Artikels.

Neben der Entdeckung einer vakanten Molekültasche liefert diese
Arbeit auch Einblicke in einen einmaligen Mechanismus zur Aktivierung
der Frizzled-Familie. "Eine so bemerkenswerte Struktur liefert eine
genauere Grundlage dafür, die Bemühungen zur Entdeckung von
Frizzled-Medikamenten in die richtige Richtung zu lenken", sagte
Raymond Stevens, Direktor des iHuman Institute an der ShanghaiTech
University.

Die weiteren Co-Autoren des Artikels kommen von der ShanghaiTech
University, vom Van Andel Research Institute und von der University
of Southern California.

Der Link zum vollständigen Text:
http://dx.doi.org/10.1038/s41586-018-0447-x

Foto - https://mma.prnewswire.com/media/733364/Frizzled4.jpg

Pressekontakt:
Fei Xu
xufei@shanghaitech.edu.cn
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