Phase-III-Ergebnisse zu Lenvatinib zeigen signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom: Publikation in NEJM

Hatfield, England (ots/PRNewswire) -

NUR FÜR MEDIEN IN EMEA-LÄNDERN: NICHT FÜR JOURNALISTEN AUS DER
SCHWEIZ/DEN USA

NEJM veröffentlicht erstmalig Phase-III-Studiendaten zu einer
systemischen

Therapie beim Schilddrüsenkarzinom

Zulassungsrelevante Ergebnisse der Phase-III-Studie SELECT (Study
of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) zu
Lenvatinib (E7080) bei der Behandlung des radiojod-refraktären
differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (RR-DTC) zeigen, dass
Lenvatinib das progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch
signifikant um einen medianen Zeitraum von 14,7 Monaten (Hazard-Ratio
(HR) = 0,21, [99%-KI, 0,14-0,31]; p < 0,001) verlängert.[1] Weitere
Resultate der Studie, die heute im New England Journal of Medicine
(NEJM) veröffentlicht wurden, zeigen, dass Lenvatinib im Vergleich zu
Placebo auch die Ansprechrate bei Patienten mit radiojod-refraktärem
differenziertem Schilddrüsenkarzinom verbessert (64,8 % vs. 1,5
%).[1]

"Lenvatinib hat das Potenzial, eine wichtige neue
Behandlungsoption für diese seltene, schwer zu behandelnde und
aggressive Form des Schilddrüsenkarzinoms zu werden. Die im NEJM
publizierten Phase-III-Ergebnisse belegen dieses Potenzial und sind
ein guter Indikator dafür, welchen Nutzen Lenvatinib den Patienten
mit radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom bieten
kann," so der leitende Forscher Professor Dr. Martin Schlumberger vom
Institut Gustave Roussy, Universität Paris Sud in Paris (Frankreich).

Die Zulassungsstudie SELECT ist eine multizentrische,
randomisierte, doppelblinde Studie für Patienten mit progredientem
radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (n =
392).[1] Die Ergebnisse zeigen mit Lenvatinib ein im Vergleich zu
Placebo signifikant verlängertes PFS (im Median 18,3 Monate vs. 3,6
Monate; Hazard-Ratio [HR] = 0,21; 99%-Konfidenzintervall 0,14-0,31; P
< 0,001). Lenvatinib verbessert darüber hinaus im Vergleich zu
Placebo die Ansprechrate signifikant (64,8 % vs. 1,5 %; P < 0,001).
Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von
Lenvatinib (> 40 %, alle Schweregrade) waren Bluthochdruck (67,8 %),
Diarrhöe (59,4 %), Fatigue/Asthenie (59,0 %), verminderter Appetit
(50,2 %), Gewichtsverlust (46,4 %) und Übelkeit (41,0 %). Die
unerwünschten Ereignisse wurden durch Dosisreduktion und
Standardinterventionen behandelt; sie traten unter Lenvatinib
häufiger auf und es gab sechs (2,3 %) behandlungsbedingte
Todesfälle.[1]

Das differenzierte Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste Form des
Schilddrüsenkarzinoms und macht etwa 90 % aller Fälle von
Schilddrüsenkrebs aus.[2] Zurzeit gibt es nur wenige wirksame
Therapien für das radiojod-refraktäre differenzierte
Schilddrüsenkarzinom in Europa. Lenvatinib ist ein oraler
molekular-zielgerichteter Wirkstoff, der selektiv die Aktivität einer
Reihe verschiedener Moleküle inhibiert, u. a. der Vascular
Endothelial Growth Factor-Rezeptoren (VEGFR), der
Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR), des Platelet-Derived
Growth Factor-Rezeptors (PDGFR) alpha sowie der Rezeptoren RET und
KIT. Lenvatinib hemmt gleichzeitig VEGFR, FGFR sowie RET, die
insbesondere an der Tumorangiogenese und -proliferation beim
Schilddrüsenkarzinom beteiligt sind. Dies macht Lenvatinib
möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die Kinaseaktivität
von FGFR1-4 sowie von VEGFR1-3 hemmt.[3],[4],[5] Darüber hinaus wurde
durch röntgenkristallografische Strukturanalyse bestätigt, dass
Lenvatinib die erste Substanz ist, die über einen neuen Modus (Typ V)
an den VEGFR2 bindet. Kinetischen Analysen zufolge hemmt Lenvatinib
die Kinaseaktivität dieses Rezeptors schnell und wirksam.[6]

Entdeckt und entwickelt wurde Lenvatinib von Eisai, am 31. Juli
2014 erfolgte die Zulassung zum beschleunigten Prüfverfahren durch
die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und am 18. August 2014
wurden die Antragsunterlagen eingereicht. Im April 2013 wurde
Lenvatinib von der Europäischen Kommission der Status eines
Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug Designation, ODD) für
die Behandlung des radiojod-refraktären follikulären und des
papillären Schilddrüsenkarzinoms erteilt.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais
Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat,
innovative Lösungen zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten und
zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt
bereitzustellen. Eisai engagiert sich in der Onkologie und
unterstützt die medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren
Angehörigen indem innovative Produkte in therapeutischen Bereichen
angeboten werden, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf
besteht.

Hinweise für die Redaktion

Lenvatinib (E7080)

Der von Eisai erforschte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist
ein oraler Inhibitor molekular-zielgeriichteter Wirkstoff, der
selektiv die Aktivität einer Reihe verschiedener Moleküle inhibiert,
u. a. die Aktivität der Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptoren
(VEGFR), der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR), des
Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptors (PDGFR) alpha sowie die
Aktivität der Rezeptoren RET und KIT. Lenvatinib hemmt gleichzeitig
VEGFR, FGFR sowie RET, die insbesondere an der Tumorangiogenese und
-proliferation beim Schilddrüsenkarzinom beteiligt sind.[7],[8] Dies
macht Lenvatinib möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die
Kinaseaktivität von FGFR1-4 sowie von VEGFR1-3 hemmt. Derzeit wird
das Präparat zur Behandlung von Schilddrüsen-, Leberzelltumoren
(Phase 3), zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom
(Phase 2) und anderen soliden Tumortypen untersucht.

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib[6]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer
Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im
Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I
bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind
entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen
mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die
Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ
V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren
Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische
Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und
wirksam inhibiert, was, so wird vermutet, eine Folge des neuen
Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie[1]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in
Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen
Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo in Hinblick auf das
progressionsfreie Überleben bei Patienten mit RR-DTC und radiologisch
belegter Tumorprogression innerhalb der letzten 13 Monate. In die
Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa,
Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in
Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (less than or equal
to 65, > 65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1
vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im
Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo
zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das
progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss einer unabhängigen
radiologischen Beurteilung. Die sekundären Endpunkte der Studie waren
die Gesamtremissionsrate (overall response rate, ORR), das
Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit.

Die fünf häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen
Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren
Bluthochdruck (67,8 %), Durchfall (59,4 %), verminderter Appetit
(50,2 %), Gewichtsverlust (46,4 %) und Übelkeit (41,0 %). Folgende
unerwünschte Ereignisse greater than or equal toGrad 3 (Common
Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf:
Bluthochdruck (41,8 %), Proteinurie (10,0 %), Gewichtsverlust (9,6
%), Durchfall (8,0 %) und verminderter Appetit (5,4 %).

Neue Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European
Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten
auf, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von
Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem differenziertem
Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der
PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progressivem radiojod-refraktärem
differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n = 131;
Placebo n = 64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten
Studienpopulation (HR = 0,24, [95 %-KI 0,16-0,35]).[9] Das mediane
PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.

Über Schilddrüsenkrebs

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger
Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des
Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.[10] Er tritt
häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40
und 50 Jahren.[8] Schilddrüsenkrebs ist die häufigste maligne
Erkrankung des endokrinen Systems, und den weltweiten Zahlen zufolge
hat seine Inzidenz in den letzten 50 Jahren stark
zugenommen.[11]Alleine in Europa wurden im Jahr 2012 knapp 63.000
Fälle von Schilddrüsenkrebs diagnostiziert.[11]

Papilläre und follikuläre (einschliesslich Hürthle-Zell-Karzinom)
Schilddrüsenkarzinome sind die am häufigsten auftretenden Formen.[2]
Sie werden als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) eingestuft
und machen etwa 90 Prozent aller Fälle aus.[12] Die verbleibenden
Fälle werden entweder als medullär (5-7 % der Fälle) oder
anaplastisch (1-2 % der Fälle) klassifiziert.Während die meisten
dieser Krebsarten chirurgisch und mit Radiojodtherapie heilbar sind,
ist die Prognose für Patienten, die auf die Behandlung nicht
ansprechen, schlecht.[13] Für diese schwer zu behandelnde,
lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von
Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen.[14]

Eisai in der Onkologie

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns
für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns
die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung
global durchführen zu können sowie kleine Moleküle, therapeutische
Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende
Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen
zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd.

Eisai ist führendes weltweit operierendes, forschungs- und
entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in
Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im
Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die
Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human
health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen
und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und
Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und
Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer
hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen
therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter
medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der
Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren
wir uns gemäss unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall
auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an
partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu
Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter
http://www.eisai.com [http://www.eisai.de ].

Job-Code: Lenvatinib-UK0044d
Erstelldatum: Februar 2015

Literatur

1) Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory
differentiated thyroid cancer. NEJM 2014. Available at
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: February 2015
2) Cooper DS et al. Thyroid. 2009;19(11):1167-1214
3) Interne Daten, Eisai.Co.Ltd.
4) Zuccotto F et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694.
5) Liao et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50;3:409-422
6) Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib
Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett.; 2015, 6, 89-94
7) Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
8) Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-71
9) Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer
of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe.
Presented as a digital poster at ETA 2014.
10) National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at:
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1
Accessed: February 2015
11) Brito J et al. BMJ 2013; 347
12) Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org
Accessed: February 2015
13) Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of
thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624
14) Bible K, et al. Lancet Oncology 2010;11(10):962-972

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