Ergebnisse der gepoolten Analyse zweier Phase-III-Studien zu Halaven® (Eribulin) in Breast Cancer Research and Treatment veröffentlicht

Hatfield, England (ots/PRNewswire) -

Signifikanter Überlebensvorteil bei Frauen mit HER2-negativem
Brustkrebs

beobachtet

Die Ergebnisse einer gepoolten Analyse von zwei Phase-III-Studien
zu Halaven(R) (Eribulin) werden heute in Breast Cancer Research and
Treatment veröffentlicht und zeigen, dass Eribulin das
Gesamtüberleben bei Frauen gegenüber der Kontrollgruppe verbessert.
Ein verbessertes Gesamtüberleben wurde bei Frauen mit negativem
Status des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2)
sowie bei Frauen mit dreifach negativem Brustkrebs (triple-negative
breast cancer, TNBC) beobachtet.[1]

"Diese gepoolten Daten zeigen den Vorteil von Eribulin im Hinblick
auf das Gesamtüberleben bei den wichtigen und oft vergessenen
Untergruppen der HER2-negativen und der dreifach negativen
Brustkrebserkrankungen, welche zusammen die Mehrheit aller
Brustkrebspatientenausmachen. Chemotherapie bildet nach wie vor den
Kern bei der Behandlung von Frauen mit metastasierendem Brustkrebs,
und diese Untersuchung belegt den Nutzen, den Eribulin für solche
Patientinnen hat," sagte dazu Dr. Chris Twelves, Professor für
Klinische Krebspharmakologie und Onkologie sowie Honorary Consultant
für Medizinische Onkologie an der University of Leeds und am St.
James's Institute of Oncology.

In die gepoolte Analyse gingen Daten aus zwei zulassungsrelevanten
Phase-III-Studien mit 1.864 Frauen ein; die EMBRACE-Studie (Eisai
Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician's Choice Versus
E7389)[2] und Studie 301.[3] Das Ziel der ursprünglich von der
europäischen Arzneimittelagentur EMA geforderten Analyse war die
Bewertung des Gesamtüberlebens in der Intent-to-treat
(ITT-)-Population und in bestimmten Patientengruppen, die zuvor mit
Anthrazyklin und einem Taxan behandelt worden waren, auf der
Grundlage des HER2- und des Hormonrezeptorstatus.

Für Eribulin ergab die gepoolte Analyse eine statistisch
signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber der
Kontrollgruppe in der ITT-Population (15,2 vs. 12,8 Monate, HR: 0,85
[95 %-KI: 0,77, 0,95]; p = 0,003). Ein signifikant verbessertes
Gesamtüberleben wurde bei Frauen mit HER2-negativem Brustkrebs
beobachtet (15,2 vs. 12,3 Monate, HR: 0,82 [95 %-KI: 0,72, 0,93]; p =
0,002) - einem Subtyp, der bei geschätzten 85 % der
Brustkrebspatientinnen vorliegt.[1],[4],[5] Dieses verbesserte
Gesamtüberleben zeigte sich auch bei Patientinnen mit TNBC (12,9 vs.
8,2 Monate, HR: 0,74 [95 %-KI: 0,60, 0,92]; p = 0,006), jedoch nicht
bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs (13,5 vs. 12,2 Monate,
HR: 0,82 [95 %-KI: 0,62, 1,06]; p = 0,135).[1] Es wurden keine
erkennbaren Unterschiede bei den bereits vorgestellten
Verträglichkeits- und Sicherheitsdaten der EMBRACE-Studie (Studie
305) und der Studie-301 festgestellt.[1]

Am 3. Juli 2014 erteilte die Europäische Kommission (EC) die
Genehmigung zur Markteinführung (MAA) von Eribulin zur Behandlung von
lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (MBC) bei
Patientinnen, bei denen nach Anwendung von mindestens einer
Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine
weitere Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer
Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und
ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren für
die Patientin ungeeignet.[6] Diese Entscheidung basierte auf der
klinischen Evidenz aus der EMBRACE-Studie (Studie 305)[2] und Studie
301.[3]

Eisai widmet sich der Entdeckung, Entwicklung und Herstellung
innovativer Onkologie-Therapiemassnahmen, die einen wirklichen
Unterschied ausmachen und sich positiv auf das Leben der Patientinnen
und ihrer Familien auswirken können. Das leidenschaftliche Interesse
am Menschen ist Teil von Eisais Unternehmensphilosophie human health
care (hhc), die zum Ziel hat, die Bedürfnisse von Patienten und ihren
Familien besser zu verstehen und so deren Lebensqualität zu
verbessern.

Hinweise für die Redaktion

Halaven(R) (Eribulin)

Eribulin ist der erste Vertreter aus der Klasse der Halichondrine,
bei denen es sich um Inhibitoren der Mikrotubuli-Dynamik mit
neuartigem Wirkmechanismus handelt. Eribulin ist eine vereinfachte
und synthetisch hergestellte Version von Halichondrin B, einem
Naturprodukt, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert
wird. Es wird angenommen, dass Eribulin die Wachstumsphase der
Mikrotubuli-Dynamik hemmt und somit die Zellteilung verhindert.

305/301 Gepoolte Daten[1]

Die gepoolte Analyse beinhaltete Daten aus der Studie EMBRACE
(Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician's Choice
Versus E7389), die Patientinnen einschloss mit 2-5 vorangegangenen
Chemotherapien zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs. In
dieser Anwendungssituation als Drittlinientherapie wurden die
Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Therapie mit
Eribulin (alle 21 Tage 1,23 mg/m[2] i. v. an Tag 1 und 8) bzw. einem
Therapieschema nach Wahl des Prüfarztes (TPC) zugeführt. Die zweite
Studie der gepoolten Analyse (Studie 301) umfasste Patientinnen, die
zuvor 0-2 Chemotherapien zur Behandlung von fortgeschrittenem
Brustkrebs erhalten hatten. Diese wurden im Verhältnis 1:1
randomisiert und erhielten entweder Eribulin (Dosierungsschema wie in
der EMBRACE-Studie) oder Capecitabin (alle 21 Tage zweimal täglich
1,25 g/m[2] peroral an den Tagen 1-14). Das Ziel dieser gepoolten
Analyse war die Bewertung des Gesamtüberlebens in der Intent-to-treat
(ITT-)Population und in Subgruppen auf der Grundlage des HER2- und
Hormonrezeptorstatus.

Globale klinische Phase-3-Studie (EMBRACE)[2]

Bei der Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study
Assessing Physician's Choice Versus E7389) handelte es sich um eine
offene, randomisierte, weltweite, multizentrische
Parallelgruppenstudie mit zwei Behandlungsarmen zum Vergleich der
Gesamtüberlebenszeit bei Patientinnen, die entweder mit Eribulin oder
einem vom Prüfarzt gewählten Therapieschema (Treatment of Physician's
Choice, TPC) behandelt wurden. TPC war definiert als zur Behandlung
von Krebserkrankungen zugelassene Monochemo-, Hormon- oder
Biologika-Therapie bzw. palliative Behandlung oder Strahlentherapie
gemäss den jeweils örtlichen Gepflogenheiten. An der Studie nahmen
762 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs teil, die zuvor
mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, darunter ein
Anthrazyklin und ein Taxan, erhalten hatten. Die überwiegende
Mehrheit (96 %) der Patientinnen in der TPC-Behandlungsgruppe erhielt
eine Chemotherapie.

Im Gesamtkollektiv der Phase-III-Studie EMBRACE verlängerte
Eribulin das Gesamtüberleben bei stark vorbehandelten Patientinnen
mit metastasiertem Brustkrebs im Vergleich zu Patientinnen, die TPC
erhielten, um 2,7 Monate (13,2 vs. 10,5; HR: 0,81 (95 %-KI:
0,67-0,96); nominaler p-Wert: 0,014). Eine prospektiv geplante
Analyse der Patientinnen aus der Studienregion 1
(Nordamerika/Westeuropa/Australien) ergab für Eribulin gegenüber TPC
einen statistisch signifikanten Vorteil von 3,0 Monaten in Hinblick
auf das mediane Gesamtüberleben (nominaler p-Wert = 0,031).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei
Patientinnen, die in der EMBRACE-Studie mit Eribulin behandelt
wurden, waren Müdigkeit (Asthenie), eine Abnahme der Infektionen
bekämpfenden weissen Blutkörperchen (Neutropenie), Haarausfall
(Alopezie), Taubheit und Kribbeln in Armen und Beinen (periphere
Neuropathie), Übelkeit und Verstopfung. Periphere Neuropathie war das
häufigste unerwünschte Ereignis, das zum Absetzen von Eribulin
führte, und bei weniger als 5 % der Patientinnen in der
EMBRACE-Studie auftrat. Neutropenie führte bei 0,6% der Patienten zu
einem Absetzen der Eribulin-Therapie.Todesfälle durch schwere
Nebenwirkungen, Absetzen und schwere unerwünschte Wirkungen waren in
der Eribulin-Behandlungsgruppe geringer als in der TPC-Gruppe.

Globale klinische Phase-3-Studie 301[3]

Die Studie 301 war eine offene, randomisierte, in zwei parallelen
Behandlungsarmen durchgeführte, multizentrische Studie zu Eribulin im
Vergleich zu Capecitabin bei 1102 Frauen mit lokal fortgeschrittenem
oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor bereits mit Anthrazyklinen
und Taxanen behandelt wurden. Diese Vorbehandlung konnte entweder im
Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie oder bei lokal fortgeschrittener
oder metastasierter Erkrankung erfolgen. Die Patientinnen, die an der
Studie teilnahmen, erhielten keine bis maximal zwei vorangegangene
Chemotherapien für fortgeschrittenen Brustkrebs.

Die Studie wurde 2006 gestartet und die letzte Patientin wurde
2010 randomisiert. Die Patientinnen wurden randomisiert der
Behandlung mit Eribulin 1,23 mg/m[2] (alle 21 Tage an den Tagen 1 und
8 über zwei bis fünf Minuten intravenös verabreicht) oder Capecitabin
1,25 g/m[2] (alle 21 Tage an den Tagen 1 bis 14 zweimal täglich
peroral in zwei gleichen Dosen verabreicht) zugeführt.

Die ko-primären Endpunkte der Studie 301 waren das Gesamtüberleben
(OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). In der Studie
zeichnete sich innerhalb des ITT-Kollektivs ein Trend zugunsten einer
Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Eribulin im Vergleich zu
Capecitabin ab, auch wenn die Verbesserung statistisch nicht
signifikant war. Bei Frauen, die mit Eribulin behandelt wurden,
betrug das Gesamtüberleben durchschnittlich 15,9 Monate (HR 0,879; 95
% Kl: 0,770-1,003; p=0,056) im Vergleich zu 14,5 Monaten bei mit
Capecitabin behandelten Patientinnen. Die Studie hat den vorgegebenen
Endpunkt, eine Überlegenheit in Bezug auf das progressionsfreie
Überleben nachzuweisen, mit einem PFS von 4,1 Monaten für Eribulin
bzw. 4,2 Monaten Capecitabin nicht erreicht (HR 1,079; 95 % Kl:
0,932-1,250; p=0,305).[3]

Die Gesamtüberlebensraten nach 1, 2 und 3 Jahren unter einer
Eribulintherapie zeigten im Vergleich mit Capecitabin einen frühen
Vorteil, der während der Studie aufrechterhalten wurde (1 Jahr:
Eribulin 64,4 % vs. Capecitabin 58,0 % (p = 0,035); 2 Jahre: Eribulin
32,8 % vs. Capecitabin 29,8 % (p = 0,324); 3 Jahre: Eribulin 17,8 %
vs. Capecitabin 14,5 % (p = 0,175).

Anders als in den heutzutage üblicherweise durchgeführten Studien
schloss die Studie 301 Patientinnen unabhängig vom Rezeptorstatus
ein, also unabhängig vom Status ihres humanen epidermalen
Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2), ihres Östrogenrezeptors (ER) oder
ihres Progesteronrezeptors (PR). Patientinnen werden in der Regel auf
ihren HER2-Status getestet, da heute wirksame spezifische Therapien
für Patientinnen mit der HER2-Amplifikation zur Verfügung stehen.
HER2-positive Patientinnen erhalten im Allgemeinen keine Therapie,
die nicht spezifisch am HER2-Rezeptor angreift. In einer explorativen
Analyse der prospektiv festgelegten Untergruppe der HER2-negativen
Patientinnen (n = 755) betrug das OS unter Eribulin 15,9 Monate und
unter Capecitabin 13,5 Monate (HR: 0,838; 95 %-KI: 0,715-0,983). Im
HER2-positiven Kollektiv (n = 169) betrug das OS 14,3 Monate unter
Eribulin vs. 17,1 Monate unter Capecitabin (HR: 0,965; KI:
0,688-1,355).

Die unerwünschten Ereignisse in Studie 301 entsprachen dem
bekannten Profil der beiden Arzneimittel.

Metastasierter Brustkrebs

Mehr als 300.000 Frauen werden jedes Jahr in Europa mit Brustkrebs
diagnostiziert. Etwa ein Drittel von ihnen entwickelt später
Metastasen.[7],[8]Die Bildung von Metastasen ist kennzeichnend für
ein fortgeschrittenes Stadium der Krankheit, wenn sich der Krebs von
der Brust auf andere Teile des Körpers ausbreitet.

HER2 ist ein Protein, das auf der Zelloberfläche zu finden ist.
Bei HER2-positivem Brustkrebs befinden sich grössere Mengen des
Proteins auf der Oberfläche der Tumorzellen (Überexpression) als bei
gesunden Brustdrüsenzellen. An diesem Protein können HER2-spezifische
Therapien wie Herceptin bei Brustkrebspatientinnen angreifen, deren
Tumorgewebe eine HER2-Überexpression aufweist, jedoch nicht bei
Patientinnen, bei denen eine schwache bis fehlende expression des
HER2-Proteins vorliegt (HER2-negativer Brustkrebs). Bei Brustkrebs
wird routinemässig der HER2-Status getestet, um über die optimal
geeignete Therapie entscheiden zu können. Als dreifach negativer
Brustkrebs (triple-negative breast cancer, TNBC) wird jeder
Brustkrebs bezeichnet, ohne eindeutigen Nachweis der Expression des
Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptors.

Eisai in der Onkologie

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns
für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns
die Fähigkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung
global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische
Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende
Pflegemittel für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen
zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd.

Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit operierendes
forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit
Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt
definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen
sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies die
"human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von
Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und
Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer
hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen
therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter
medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der
Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren
wir uns gemäss unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall
auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an
partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu
Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter
http://www.eisai.com [http://www.eisai.de ].

Literaturhinweise

1. Twelves C. et al. Efficacy of eribulin in women with metastatic
breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies. Breast
Cancer Research and Treatment http://download.springer.com/static/pdf
/801/art%253A10.1007%252Fs10549-014-3144-y.pdf?auth66=1415815948_af5b
36d73f889496273a30d2599877d5&ext=.pdf Accessed: November 2014

2. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin
monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with
metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised
study. The Lancet. 2011;377:914-923

3. Kaufman P, Awada A, Twelves C et al. A Phase III, open-label,
randomised, multicenter study of eribulin mesylate versus
capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast
cancer previously treated with anthracyclines and taxanes.
Präsentiert auf dem 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer
Symposium

4. MediGene. http://www.medigene.com/presse-investoren/news/presse
mitteilungen/medigene-announces-investigator-initiated-trial-of-endot
ag . Accessed: October 2014.

5. Cancer,net, HER2 Testing for Breast Cancer. http://www.cancer.n
et/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-pati
en ts/her2-testing-breast-cancer. Accessed: October 2014.

6. Fachinformation zu Halaven (Stand 2014)

7. World Health Organization. Atlas of Health in Europe. 2003.
World Health Organization, Regional Office of Europe, Copenhagen,
Denmark.

8. Cancer Research UK. Breast cancer incidence statistics. http://
www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/breast/inciden
ce/#world . Accessed: September 2014

Erstelldatum: November 2014

Job-Code: Halaven UK0332

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