Neue Molekularstrukturen stellen konventionelle Konzepte der Wirkung von Arzneimitteln an Rezeptoren in Frage

-- Strukturen des menschlichen P2Y(1)-Rezeptors bringen neue
Begeisterung in die GPCR-Forschung ein

Shanghai (ots/PRNewswire) - Ein Team aus chinesischen und
US-Wissenschaftlern hat die atomare Struktur eines
Zelloberflächenrezeptors ermittelt, der eine kritische Rolle in der
Ausbildung von Thrombose spielt. Diese Forschung hat unerwarteter
Weise viele neue Strukturmerkmale offengelegt, die die
konventionellen Konzepte der Arzneimittelwirkung an
G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) in Frage stellen und eine
neue Tür für zukünftige Arzneimittelentdeckungen öffnen.

Foto - http://photos.prnewswire.com/prnh/20150330/195150
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In einem am 30. März in Nature veröffentlichten Papier haben die
Forscher am Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), Chinese
Academy of Sciences, in Zusammenarbeit mit Forschungsgruppen an den
National Institutes of Health (NIH, USA), am Bridge Institute an der
University of Southern California (USA) und am iHuman Institute an
der ShanghaiTech University (China), eine detaillierte Landkarte des
menschlichen P2Y(1)-Rezeptors (P2Y(1)R), einem GPCR, im Komplex mit
einem Nukleotidantagonisten MRS2500 und einem
nicht-Nukleotidantagonisten BPTU zur Verfügung gestellt.

"Die P2Y(1)R-Strukturen haben uns geholfen zu verstehen, wie diese
Rezeptoren und verschiedene Arten von experimentellen Medikamenten
auf der molekularen Ebene miteinander interagieren und könnten eine
weitere Erforschung möglich machen, um neue und sicherere
antithrombotische Medikamente mit reduzierten Nebenwirkungen zu
entwerfen," sagte Teamleiterin Dr. Beili Wu, Professorin am SIMM.

Die P2Y(1)R-Strukturen haben zwei vollständig verschiedenartige
Ligand-bindende Stellen offengelegt. MRS2500 erkennt eine
Bindungsstelle innerhalb des Transmembranbündels von P2Y(1)R; diese
unterscheidet sich jedoch von der Form und Lage her von der
Nukleotid-bindenden Stelle in der P2Y(12)R-Struktur, die zuvor im
Rahmen der gleichen Zusammenarbeit ermittelt wurde. "Dieser Befund
hebt die Diversität der Signalerkennungsmechanismen in
G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hervor und ist von großem Wert für
die Arzneimittelgestaltung für einen jeden Rezeptor mit hoher
Selektivität", sagte Dr. Wu.

Der erstaunlichste Befund ist, dass sich BPTU an eine Ausbuchtung
an der äußeren Schnittstelle des Rezeptors bindet, die in die
Zellmembran eingebettet ist. Dies ist der erste strukturell
charakterisierte selektive und hochaffine GPCR-Ligand, der sich
vollständig außerhalb des Helixbündels befindet. Dies eröffnet neue
Gelegenheiten zur Erweiterung des Anwendungsbereichs zukünftiger
GPCR-Arzneimittelentdeckungen, um auf neuartige Stellen außerhalb der
konventionellen GPCR-Ligand-bindenden Ausbuchtung abzuzielen, die u.
U. die Entwicklung neuer Arzneimittel zur Behandlung einer Vielzahl
von Erkrankungen bewirken wird.

"Die neuen Strukturen werden es Arzneimitteldesignern gestatten,
effizienter und mit größerer Präzision daran zu arbeiten, neue
Moleküle zu bilden, um die Funktion dieser und anderer eng verwandter
Rezeptoren zu modulieren, von denen viele das Potential zur
Behandlung von Krebs und Entzündung haben", sagte Koautor Dr. Kenneth
Jacobson, Senior Investigator an den NIH.

Pressekontakt:
KONTAKT: Dr. Beili Wu, +86-21-2023-9065, beiliwu@simm.ac.cn